Mafia III on avatud maailmaga kriminaallugu ja märulimäng, mis viib mängija 1960. aastate New Bordeaux’sse – linna, mis on inspireeritud New Orleansist ning täis korruptsiooni, organiseeritud kuritegevust ja vägivalda. Mängija kehastub Vietnamist naasnud Lincoln Clayks, kelle kasupere reedetakse ja hävitatakse Itaalia maffia poolt. Ellujäänuna alustab ta halastamatut kättemaksusõda, et võtta linn samm-sammult enda kontrolli alla.
Mäng ühendab tulistamise, lähivõitluse, autodega tagaajamised ja piirkondade ülevõtmise süsteemi, kus mängija peab nõrgestama vaenlaste äritegevust, vallutama territooriume ja looma omaenda kuritegeliku organisatsiooni. Erinevad linnaosad pakuvad erinevaid võimalusi, alates salajastest sissetungidest kuni avalike tulevahetusteni, ning mängija saab valida, kas tegutseda vaikselt või kasutada toorest jõudu.
Mängu tugevus peitub selle loos, mis käsitleb võimu, reetmist ja rassilisi pingeid Ameerika lõunaosas. Ajastutruu muusika, detailne linn ja karm toon loovad kaasahaarava maailma, kus iga otsus mõjutab Lincoln Clay tõusu allilma tippu.
